發(fā)布時間：2020-05-25
2020年5月25日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、中國科學(xué)院靈長類神經(jīng)生物學(xué)重點(diǎn)實驗室王立平研究組與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科毛穎/吳雪海團(tuán)隊在《自然-神經(jīng)科學(xué)》期刊在線發(fā)表了題為《探索意識障礙患者層級語言加工》的合作研究論文。該研究針對意識障礙患者開展了語言加工相關(guān)神經(jīng)表征的探索性研究，并將相關(guān)神經(jīng)表征與機(jī)器學(xué)習(xí)方法相結(jié)合，成功實現(xiàn)了對患者意識狀態(tài)的診斷和康復(fù)預(yù)測，為意識障礙患者的臨床診療提供了新的參考（圖1）。
圖1、研究者結(jié)合多層級語言序列范式和頭皮高密度腦電記錄，幫助臨床醫(yī)生對意識障礙患者的意識水平進(jìn)行診斷和預(yù)后判斷
每年我國有近10萬患者因顱腦外傷、腦卒中、缺血缺氧性腦病等病陷入昏迷，繼而進(jìn)入長期的意識障礙狀態(tài)，即傳統(tǒng)意義上的“植物人”狀態(tài)，長期治療給家庭和社會都帶來了巨大的壓力。意識障礙患者中，以無反應(yīng)覺醒綜合征（unresponsive wakefulness syndrome，UWS）和最小意識狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）兩類最為常見；相較于無反應(yīng)覺醒綜合征患者，最小意識狀態(tài)患者的殘存意識水平更高，康復(fù)可能性也更高。然而，現(xiàn)階段對患者的狀態(tài)鑒定依賴于有經(jīng)驗醫(yī)生的觀察和量表評分，具有一定的主觀性，誤診率高達(dá)40%。近年來有研究者利用腦電或磁共振成像記錄患者的腦活動，進(jìn)而推測其意識障礙程度，但范式較為局限，神經(jīng)指標(biāo)也較為匱乏，準(zhǔn)確性仍有一定的提升空間。因此，將語言加工這一大腦高級認(rèn)知功能與意識狀態(tài)相結(jié)合的研究，一方面對于研究大腦在不同意識狀態(tài)下處理語言加工的能力及神經(jīng)機(jī)制有著重要的科學(xué)價值，另一方面，將語言加工能力做為大腦認(rèn)知能力指標(biāo)來判斷患者殘存的意識水平，對于意識障礙患者狀態(tài)診斷和康復(fù)預(yù)測有著極其重要的臨床價值和社會意義。
雖然現(xiàn)階段科研人員尚未徹底理解語言層級結(jié)構(gòu)在大腦中的神經(jīng)基礎(chǔ)和計算機(jī)制，但現(xiàn)有的基礎(chǔ)研究結(jié)果已經(jīng)可以為臨床轉(zhuǎn)化提供借鑒。本研究合作者丁鼐研究員在以往的工作中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)健康人聆聽按一定頻率呈現(xiàn)的漢語語音序列時，大腦會以對應(yīng)節(jié)律的神經(jīng)振蕩并行表征序列中不同層級的語言結(jié)構(gòu)（字、詞及句子/短語；圖2a）。如，當(dāng)以4字/秒的速度連續(xù)播放如“小馬過河”的4字句子，大腦會追蹤其中的字（“小”、“馬”、“過”、“河”；出現(xiàn)頻率為4 Hz）、詞（“小馬”、“過河”；出現(xiàn)頻率為2 Hz）和句（“小馬過河”；出現(xiàn)頻率為1 Hz）結(jié)構(gòu)，并在腦磁或腦電等神經(jīng)信號上得以體現(xiàn)。相應(yīng)的，如果呈現(xiàn)的是“高學(xué)山跑”這樣不存在詞和句結(jié)構(gòu)的4字語音序列，則只能觀察到與字結(jié)構(gòu)出現(xiàn)頻率對應(yīng)的神經(jīng)信號。
圖2、研究流程。a）多層級語言序列范式和語言層級追蹤相關(guān)神經(jīng)反應(yīng)的示意圖。b）腦電微狀態(tài)示意圖。c）利用多層級語言序列范式下的語言層級追蹤相關(guān)神經(jīng)反應(yīng)及腦電微狀態(tài)指標(biāo)，對意識障礙患者的意識水平進(jìn)行判斷并預(yù)測康復(fù)。
在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊假設(shè)，意識障礙患者的殘存意識水平與語言序列中層級結(jié)構(gòu)的加工深度可能存在關(guān)聯(lián)，尤其會在高層級語言結(jié)構(gòu)的神經(jīng)表征上得到體現(xiàn)。鑒于此，研究人員首先設(shè)計了3種包含不同層級的語言序列（僅包含字層級的單字序列，包含字及詞結(jié)構(gòu)的詞組序列，包含字、詞、句層級的句子序列），記錄了無反應(yīng)覺醒綜合征和最小意識狀態(tài)患者在接受到語音刺激時的床旁腦電活動，并與健康人進(jìn)行了對比。群體對比的結(jié)果顯示，患者組和健康被試組均表現(xiàn)出了對字層級結(jié)構(gòu)的顯著神經(jīng)響應(yīng)，但僅健康被試組的腦電活動顯著體現(xiàn)出對詞和句子結(jié)構(gòu)的追蹤。值得注意的是，在個體分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)15名患者表現(xiàn)出對詞和句子結(jié)構(gòu)追蹤的神經(jīng)活動，其中6名患者在腦電記錄的100天后表現(xiàn)出明顯的意識水平康復(fù)。機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)一步顯示，利用詞組序列和句子序列條件下的神經(jīng)活動對兩類患者的區(qū)分更為有效。
從神經(jīng)機(jī)制上來說，意識并不是一個靜止的腦功能，而是一個動態(tài)變化、自我保持和全腦協(xié)同工作的實時演化過程。基于意識的全局工作空間理論中意識與高級皮層腦區(qū)的關(guān)系，團(tuán)隊進(jìn)一步假設(shè)：高意識水平的腦活動會長時間停留在較為高級的前額葉-頂葉皮層信息環(huán)路中，而低意識水平的腦活動則更常分布于感覺等低級信息處理腦區(qū)——即大腦處理的語言序列句法結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，涉及到的高級腦區(qū)活動越多。研究人員記錄了3組被試在接受3種包含不同層級結(jié)構(gòu)的語言序列時的腦電微狀態(tài)，并與靜息狀態(tài)進(jìn)行了對比。腦電微狀態(tài)基于全腦EEG電極活動變異最大時的腦電地形圖聚類得到，包含了持續(xù)時間、出現(xiàn)次數(shù)等多種指標(biāo)，可以反映大腦整體活動狀態(tài)的時間和空間特征（圖2b）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于群體腦電活動鑒定出的4種腦電微狀態(tài)的多項指標(biāo)均體現(xiàn)出了組間及任務(wù)間的差異。被試組間比較顯示，在處理多層級語言序列時，健康被試更多地表現(xiàn)出了與高級認(rèn)知活動信息環(huán)路相關(guān)的腦電微狀態(tài)，而患者上與感覺信息處理相關(guān)的腦電微狀態(tài)的出現(xiàn)概率更高。對比兩組患者時發(fā)現(xiàn)，相較于無反應(yīng)覺醒綜合征組，最小意識狀態(tài)組上感覺相關(guān)微狀態(tài)的持續(xù)時間更短，而高級認(rèn)知相關(guān)微狀態(tài)的單位時間內(nèi)出現(xiàn)次數(shù)更多。任務(wù)間比較顯示，患者組間的腦活動微狀態(tài)差異在高級語言任務(wù)條件下更為顯著（圖3）。兩種機(jī)器學(xué)習(xí)方法的結(jié)果均顯示，將語言層級相關(guān)的神經(jīng)電活動和腦電微狀態(tài)相結(jié)合（圖2c），可以準(zhǔn)確地判斷患者的意識水平，且句子條件下的分辨效果最佳。
圖3、三種腦電微狀態(tài)參數(shù)的最小意識狀態(tài)與無反應(yīng)覺醒綜合征組間差異隨任務(wù)中語言層級的提升而加大
更重要的是，綜合利用上述語言范式下的腦電指標(biāo)建立的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，不僅在診斷上顯著優(yōu)于基于行為學(xué)量表的臨床評估，而且可以更準(zhǔn)確地預(yù)測患者個體在腦電記錄100天后的康復(fù)，正確率達(dá)到80%。為充分檢測語言-腦電模型對單個患者的分類和預(yù)測結(jié)果的可靠性，研究人員進(jìn)一步引入新一批患者數(shù)據(jù)，對當(dāng)前模型進(jìn)行預(yù)測功能的泛化驗證，成功復(fù)現(xiàn)了準(zhǔn)確的分類和預(yù)測效果。與之相對的是，基于臨床行為評分的模型完全不具備對新數(shù)據(jù)集的泛化能力。這一系列對預(yù)測效果泛化能力的驗證極為重要，意味著研究團(tuán)隊可能找到了一種普適的大腦意識水平的評價指標(biāo)，在昏迷、睡眠、麻醉等一系列與意識水平相關(guān)的大腦狀態(tài)評估中有著廣泛的潛在應(yīng)用價值。研究團(tuán)隊將在今后的研究中進(jìn)一步優(yōu)化測試方案，結(jié)合多模態(tài)測試和記錄手段，進(jìn)一步提高研究結(jié)果的臨床效果、適應(yīng)面和自動化程度，最終為研究意識障礙的神經(jīng)機(jī)制、意識活動的神經(jīng)表征，以及在意識障礙患者上開展相關(guān)科學(xué)研究提供實驗依據(jù)和理論基礎(chǔ)。
該研究由中科院腦智卓越中心（神經(jīng)所）王立平研究員與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院吳雪海教授共同指導(dǎo)，由腦智卓越中心桂鵬博士、蔣雨薇博士、溫云卿博士、姜建博士，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院臧迪、齊增鑫博士、談家興、谷川弘美，首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院徐瓏博士合作完成，受到了腦智卓越中心學(xué)術(shù)主任蒲慕明院士、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院趙繼宗院士、法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院Stanislas Dehaene院士、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院副院長毛穎教授、浙江大學(xué)丁鼐研究員的大力支持，并得到腦智卓越中心靈長類生理檢測平臺的協(xié)助。研究獲得了來自中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金委員會和上海市的項目資助。
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